Facilidade de manuseamento e preferência de utilização da seringa pré-cheia de aflibercept no tratamento de doenças da retina.

A Dr.ª Inger Westborg, do departamento de Oftalmologia do Hospital Universitário de Upsala na Suécia, deu a conhecer que usam a seringa pré-cheia de aflibercept desde julho 2020 com muita facilidade, porque tem abertura fácil e acelera o processo de preparação para as injeções. No entanto a oftalmologista realça que, sem as devidas cautelas, podem existir alguns problemas no que respeita à pressão intraocular (PIO) pós-injeção, sendo vital que a seringa tenha a dose exata de aflibercept. PIO. No que respeita à preferência de utilização da nova seringa comentou ainda que “não tem números exatos, mas sabe que a taxa de conversão foi elevada porque muitos profissionais preferem esta seringa”. Rematou.

Por sua vez, o Prof. Ramin Khoramnia, do departamento de Oftalmologia do Hospital de Heidelberg na Alemanha, concorda com a Dr.ª Inger Westborg no que toca à facilidade de utilização da seringa e acrescentou “no meu departamento a mudança para a utilização desta seringa foi completa porque é muito mais fácil e conveniente de manusear e reduz consideravelmente o risco de endoftalmites bacterianas que podem acontecer com o manuseamento dos frascos”. Continuou dizendo “talvez a única diferença vs outros dispositivos seja ter de rodar a tampa em vez de a partir, mas com a prática é fácil a adaptação a este novo sistema.”.

Debate de ideias sobre o efeito adjuvante ou prejudicial do fluido intra e subretiniano na DMIn

A Dr.ª Susana Penas aproveitou a oportunidade para colocar a seguinte questão ao Dr. Mário Ornelas: “sabemos que a presença de SRF pode significar uma progressão mais lenta para a atrofia e uma visão mais estável. O fluido pode ser um bom preditor do prognóstico da doença e ter um efeito tampão na toxicidade da NVC na retina, por comportar alguns fatores neuroprotetores, ou ser apenas um indicador da doença”?

Em resposta, o especialista do Serviço de Oftalmologia do Hospital de Setúbal explicou que “há alguns anos atrás, queríamos eliminar todo o fluido da retina, mas agora, os dados apontam noutra direção, apontam para o facto de provavelmente existir muita isquemia sob a retina em atrofia, e talvez a neovascularização traga algum oxigénio ao tecido e aos fotoreceptores e evite assim a progressão para a atrofia”. Continuou neste tópico afirmando que o tratamento corrente envolve a remoção completa do fluido, mas que é possível estender o tratamento por várias semanas e até 3 meses se se conseguir retirar o IRF.

Pegando na resposta do Dr. Mário Ornelas, a moderadora sublinhou ainda que “pensamos sempre na acuidade visual (AV), e sabemos que esta  é estável na presença do fluido, mas temos de pensar também em termos de visão funcional, uma vez que o fluido retiniano diminui a sensibilidade retiniana e os doentes podem ter a visão mais dificultada em ambientes com pouca luz”, voltando depois a interpelar o último palestrante para comentar sobre este tema, sobre o qual Dr. Mário Ornelas respondeu que “por muitos anos, os oftalmologistas viravam-se apenas para a espessura da retina para decidirem sobre o tratamento e sobre os possíveis resultados, mas atualmente, analisamos o estado da doença mais a fundo no OCT (tomografia de coerência ótica), olhando para os compartimentos da retina, e verificamos se o fluido é intra- ou sub-retiniano ou mesmo sub-RPE (epitélio pigmentar da retina). No futuro, vamos olhar para além dos dados morfológicos obtidos por OCT e vamos otimizar a avaliação dos doentes de um ponto de vista funcional, não só na AV baseada no sistema de letras, mas, também olhando para a evolução a um nível mais profundo”, concluiu.

A moderadora do painel interveio dizendo “com base na minha experiência, o fluido na retina leva sempre a atrofia e não permito a presença de qualquer fluido retiniano residual. Vejo com reserva os resultados em relação a favorecer a persistência do fluido da retina, mas acredito que com o tempo vamos ter mais resultados e saber mais sobre este tema”, ao que o Prof. Doutor Ramin Khoramnia acrescentou a sua concordância em não permitir nenhum fluido retiniano porque diz saber que os estudo que apresentam esses resultados são estudos em que os doentes são acompanhados com maior frequência, e na Europa sabe-se que o problema é o subtratamento, pelo que permitir a persistência do fluido não irá com certeza levar a bons resultados.

Retinopatia diabética: quando tratar com monoterapia anti-VEGF e quando combinar com laser?

Para comentar no tópico de decidir qual o melhor tratamento da retinopatia diabética, a moderadora interpelou a Dra. Bernardete Pessoa sobre quando decidir se tratar com monoterapia anti-VEGF ou combinar laser?

A prática da especialista do Serviço de Oftalmologia do Hospital de Santo António consiste em utilizar “sempre o laser e quando existe EMD trato também com anti-VEGF. Se fizer apenas o anti-VEGF na retinopatia diabética, o doente pode ficar melhor, mas se tivermos de parar o tratamento e o doente deixar de ser seguido, podemos ter uma situação complicada. Sabemos que a longo prazo, o laser dá-nos uma maior segurança na retinopatia diabética proliferativa (RDP). Existem estudos a cinco anos que mostram a semelhança de resultados visuais obtidos pelos dois tipos de tratamento em doentes com RDP”, esclareceu.

Perante o exemplo detalhado da Dr.ª Susana Penas de um doente com edema macular não central, a Dra. Bernadete respondeu “faço tratamento imediato com anti-VEGF e uso a janela de efeitos do anti-VEGF para fazer o laser” e, em relação a uma RDP grave com um hemovítreo,  a oftalmologista disse “prefiro fazer tratamento anti-VEGF três a cinco dias antes da vitrectomia, porque não há evidência de que o tratamento anti-VEGF durante a vitrectomia seja benéfico para os doentes”. 

Por fim, a Dr.ª Rita Flores deu por concluída a sessão resumindo os aspetos mais importantes das palestras deste Expert Vision. Numa primeira mensagem referiu-se ao tratamento da degenerescência macular da idade (DMI) neovascular, referindo que ao longo dos anos tem havido uma visão dicotómica baseada na existência de fluido detetado por OCT mas é preciso perceber que a quantidade de fluido pode ser importante para além da sua localização; numa segunda mensagem referiu a importância de manter os doentes controlados com tratamentos atempados em todas as doenças associadas a edemas maculares (EMD e OVR); e numa última mensagem falou da nova seringa pré-cheia de aflibercept, sendo que a sua utilização irá depender da realidade hospitalar e das condições em que cada doente se encontra, mas será certamente vantajosa num ambiente com uma carga de doentes elevada, no sentido em que é fácil e rápida de manusear e pode reduzir assim o tempo de preparação.

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A Dr.ª Bernardete Pessoa começou por descrever a evidência da eficácia do tratamento precoce e intensivo com aflibercept proveniente dos estudos VIVID e VISTA, com tratamento comparativo de aflibercept e laser, que mostraram que logo a seguir à dose de carga inicial de 5 injeções com aflibercept se conseguiu um ganho superior a nove letras que se manteve por um ano de follow up. O mesmo se verificou em relação ao Protocolo T, onde na população com piores AV iniciais os doentes ganharam em média > 16 letras (aproximadamente três linhas de visão) após a dose de carga inicial de 6 injeções com aflibercept. Ao fim do 1.º ano, os ganhos de visão mantiveram-se acima das três linhas de visão com a terapêutica com aflibercept em relação a ranibizumab 0.3 mg e bevacizumab 1.25 mg.

De seguida a palestrante realçou a importância do tratamento intensivo no primeiro ano através dos resultados do estudo VESTRUM, uma análise retrospetiva de vida real que demonstrou uma correlação linear entre ganhos de visão e intensidade de tratamento no primeiro ano numa análise de mais de 28.000 olhos com EMD, em que 50% dos doentes receberam 6 ou menos injeções durante o ano 1. Concluiu dizendo “vemos que para ter um aumento significativo de visão temos de andar próximo das oito injeções no primeiro ano de tratamento”.

Em relação aos estudos com anti-VEGF aos três anos, a oftalmologista disse “o estudo VIVID e VISTA mostraram ganhos iniciais de visão mantidos a três anos com um regime proativo. Nestes estudos, os braços 2q4 e 2q8 obtiveram resultados funcionais e anatómicos semelhantes, em comparação com o grupo de laser onde não houve nenhuma melhoria da AV ao longo do follow up”.

Voltando aos estudos VIVID e VISTA realçou que “olhando para os doentes do grupo de laser que fizeram resgate com aflibercept a partir dos seis meses, estes doentes conseguem ganhar visão, mas não na mesma proporção dos grupos com aflibercept 2q4 e 2q8, em que esta terapêutica é administrada desde o princípio. Só mostra como o tratamento precoce é fundamental”.

Neste ponto, a Dr.ª Bernardete Pessoa apelou à atenção para a fase em que estamos frisando “numa altura de pandemia, quando se equaciona que os doentes com EMD não são prioritários porque podem tolerar algum edema e que isso não condiciona a visão, este facto não é verdade sendo estes resultados a prova da importância do tratamento precoce. Estes doentes têm uma neurodegeneração muito própria da doença, e que é independente de terem ou não edema, que se pode verificar não a curto, mas a médio e longo prazo”.

Olhou depois para um estudo de vida real, o estudo de Moorfields, com resultados de visão a cinco anos em linha com os ensaios controlados e aleatorizados (RCTs). Os doentes ao fim de um ano tinham ganhos de 17 letras com um número médio de 7,1 injeções, resultados que se mantiveram ao fim de três anos com um decréscimo significativo na carga de injeções. Dos doentes deste estudo, 89% fizeram a dose de carga de cinco injeções mensais iniciais.

De seguida, a palestrante apresentou o que aconteceu aos doentes dos ensaios VIVID e VISTA no estudo ENDURANCE, que mostrou que o seguimento regular obrigatório permitiu manter os ganhos visuais com aflibercept destes doentes a cinco anos. Descreveu os resultados como “ao final de três anos mantiveram o seguimento em tratamento regime PRN (esquema reativo pro re nata). Os doentes eram observados a intervalos de quatro, oito ou 12 semanas, dependendo da estabilidade da doença. É importante dizer que houve manutenção do ganho visual e funcional obtido até ao ano cinco com este tipo de regime, em particular durantes os dois últimos anos, 25% dos doentes não precisaram de retratamento e 48% receberam 5 ou menos injeções”.

Em linha com estes resultados, introduziu os resultados do Protocolo I a cinco anos como “os ganhos iniciais de AV foram mantidos a cinco anos com seguimento e tratamento continuados: as visitas de seguimento ocorriam a cada 4-16 semanas até ao ano cinco, dependendo de critérios visuais e anatómicos”.

Em relação ao Protocolo T disse que “foi uma desilusão porque houve perda de visão após o ano dois, que pode ser explicada pela diminuição do seguimento e tratamento adequado destes doentes: os doentes tiveram em média 12 visitas e quatro injeções ao longo dos 3 anos. Este estudo leva-nos a perceber que se injetarmos fora do momento certo doentes com edema isso vai condicionar os seus resultados visuais. Adiamentos de doentes que estão estáveis em tempo de pandemia leva a perder o ganho que conseguimos, tendo depois de aumentar a carga de tratamento para recuperar os ganhos visuais”.

A palestrante em seguida referiu os doentes da vida real que são os doentes com piores AV. Neste contexto, apresentou a sub-análise do estudo Moorfields, onde a eficácia em termos de ganho funcionais é maior para esta população de doentes, e está em linha com o que se verifica nos RCTs em doentes com AV inferiores a 69 letras. Incluiu também os resultados do estudo APOLLON dizendo que “foi um estudo prospetivo, com 73% dos doentes com AV iniciais abaixo de 70 letras e ganhos de AV muito sobreponíveis ao que temos nos ensaios clínicos”. Com base nesta evidência, reforçou, o aflibercept está recomendado para doentes com piores acuidades visuais iniciais em diversas Guidelines, como as do EURETINA.

Finalmente disse “em relação à oclusão venosa retiniana (OVR), o estudo LEAVO revelou o papel de aflibercept em doentes com OVCR, em que os ganhos visuais obtidos com este fármaco foram superiores vs. ranibizumab ou bevacizumab. Neste estudo, os doentes receberam significativamente menos injeções com aflibercept do que com ranibizumab e bevacizumab em todos os momentos.  A diferença no número médio de injeções com aflibercept foi estatisticamente significativa na semana 24, 52, e 100. O estudo LEAVO demonstrou então que o aflibercept consegue atingir ganhos superiores de AV com significativamente menos injeções vs. ranibizumab e bevacizumab a dois anos em doentes com OVCR.

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Na sua palestra realça a desconexão de resultados obtidos em estudos como ALTAIR, VIEW, ARIES no que respeita à influência da presença de fluido retiniano de qualquer tipo na melhoria da acuidade visual, concluindo que a localização do fluido é importante na gestão do tratamento da DMIn. Aponta também os princípios-chave para avaliação e decisão sobre o regime de tratamento T&E com aflibercept a considerar para cada doente, sublinhando a segurança comprovada por uma vasta experiência de utilização com aflibercept.

O Dr. Mário Ornelas começou por apresentar os resultados díspares em relação ao papel do fluido retiniano total nos ganhos de acuidade visual (AV), obtidos na análise post hoc dos estudos VIEW, ALTAIR e ARIES em doentes com DMIn, salientando que “estas análises sugerem que o fluido retiniano total não tem um impacto marcado nos ganhos visuais da DMIn”. O palestrante, acrescentou “quer no estudo ARIES, à semelhança do estudo ALTAIR, com regime T&E durante dois anos, quer no estudo VIEW até às 52 semanas, a presença de fluido intra-retiniano (IRF) esteve associada a piores AV em todos os pontos temporais, enquanto que a presença de fluido sub-retiniano (SRF) esteve associada a melhores AV, independentemente da localização ser foveal ou não-foveal”.

Com base em estudos publicados reiterou ainda que “a evidência sugere que o IRF tem um efeito prejudicial nos resultados visuais, enquanto que a presença de algum SRF, na ausência de IRF, tem sido associado a bons resultados visuais, quando residual ao longo do tratamento”, e em relação à importância da localização do fluido na patologia macular exsudativa acrescentou “O IRF está tipicamente associado a piores AV iniciais ao longo do tempo comparativamente ao SRF e ao fluido sub-EPR (epitélio pigmentar da retina), e o SRF (na ausência de IRF) está tipicamente associado a melhores AV iniciais ao longo do tempo”.

O palestrante chamou a atenção destes resultados serem de um a dois anos, e que na nossa realidade os doentes são acompanhados por mais tempo, e nesse sentido mostrou a análise post hoc do estudo CATT, um estudo que comparou ranibizumab e bevacizumab em esquemas de tratamento mensal versus PRN (esquema reativo pro re nata), e estes resultados a cinco anos vieram demonstrar a mesma ideia: O IRF mostra uma associação negativa com os resultados visuais, enquanto o SRF mostra uma associação positiva em relação a doentes sem fluido, a longo prazo. Concluiu dizendo “o tratamento proativo em regime T&E com aflibercept pode assim atingir ganhos importantes de AV que podem ser mantidos até 2 anos em doentes com DMIn ainda que tolerando algum fluido residual”.

O oftalmologista disse que “a parte mais importante do tratamento T&E baseia-se na decisão de quando é que devemos estender ou encurtar os intervalos”. Realçou como exemplo o estudo ARIES onde foi possível estender o tratamento em duas semanas, onde encontramos nos critérios de extensão de tratamento a presença de SRF desde que inferior a 50 micras de espessura. Por outro lado, no estudo ALTAIR, houve a possibilidade de manter o intervalo em doentes que tivessem fluido, desde que esse fluido fosse residual e estivesse a diminuir em relação a exames prévios.

Sublinhou por fim “O estudo ARIES sustenta as conclusões do estudo ALTAIR suportando o uso de tratamento proativo T&E com aflibercept logo a partir do primeiro ano em doentes com DMIn, desde que os doentes tenham fluido residual de acordo com os critérios atrás definidos”.

Neste sentido comentou “a implementação do regime T&E embora represente um desafio para serviços com um maior volume de doentes acaba por ser um tratamento interessante e individualizado que permite reduzir o peso do serviço e em termos práticos, o doente recebe uma injeção em cada visita ao médico e o intervalo entre tratamentos é estendido gradualmente até recorrência do fluido ou declínio da AV, ou seja, até que o intervalo máximo com estabilidade de doença seja determinado”.

Enquadrou os quatro princípios-chave estabelecidos pela Vision Academy para o regime “ideal” de tratamento anti-VEGF, que são os seguintes: maximizar e manter os benefícios de visão para todos os doentes; decidir quando tratar a seguir, por oposição a se tratar agora; se possível, titular os intervalos de tratamento para ir ao encontro das necessidades do doente; e tratar em cada visita de monitorização para agilizar o processo.

Em forma de conclusão o Dr. Mário Ornelas reafirma que “a gestão de fluido é importante para perceber as implicações do fluido em cada compartimento que pode ser crítico para guiar as decisões de tratamento em doentes com DMIn, no sentido de estender ou encurtar o intervalo de tratamento em regime T&E”.

Numa última análise, o palestrante fez a correspondência do resultados obtidos e ensaios clínicos para casos de vida real e sublinhou que “todos nós sabemos que é difícil reproduzir na prática clínica os resultados de ensaio clínicos e estudos de lançamentos de fármacos. No entanto, um estudo de vida real, como o de Moorfields com 94 doentes, durante quatro anos em regime T&E, com 19 injeções em média, mostrou ganhos visuais desde as 7.8 letras no primeiro ano até às 6.3 letras no quarto ano”.

Em relação à segurança de aflibercept, finalizou a sua palestra mencionando que “o aflibercept tem mais de 5.2 milhões de doentes-ano de exposição, e mais de 36 milhões de frascos vendidos desde o seu lançamento. Tem um perfil bem estabelecido de segurança ocular e sistémica em vários ensaios clínicos, em várias indicações, e a monitorização de vida-real de farmacovigilância demonstra que é bem tolerado na prática clínica”.

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O programa clínico levado a cabo em colaboração com a Regeneron testa a viabilidade de injeções com aflibercept 8mg em comparação com aflibercept 2 mg com o objetivo de reduzir o intervalo de tratamento em doentes com DMIn e EMD, e o palestrante disse “sabemos que esta dose é tão efetiva quanto a dose de 2 mg, mas o seu efeito é mais duradouro o que permite a redução da frequência do tratamento, reduzindo o peso deste para os doentes, para os cuidadores, para os médicos e para o sistema de saúde”. Concluiu afirmando que este estudo continua a avaliar o tratamento de aflibercept 8mg em regimes Q12 ou superiores e que os resultados têm sido promissores.

O Dr. Patrick Bussfeld teve oportunidade de mostrar os resultados de um estudo pré-clínico que valida a extensão do tratamento com aflibercept 8mg. Neste ensaio, a eficácia de aflibercept 8mg em relação ao mesmo fármaco com 2mg foi testada num modelo animal de coelhos DL-a-aminoadipic acid (DL-AAA) com exsudação vascular crónica na retina. Em relação aos resultados, o palestrante comentou entusiasticamente “verificou-se que após o tratamento, a dose de aflibercept 8 mg aumentou a proporção de olhos de coelhos em que o edema macular (provocado pelo excesso de VEGF) foi inibido ao longo do tempo, em comparação com a dose de 2mg, o que sustenta a hipótese de que a duração do efeito do tratamento é maior com o aflibercept 8mg”. A modelação da concentração de VEGF no vítreo em relação ao tempo de supressão do VEGF aquoso por um modelo farmacodinâmico (PK/PD), que se refere à biodisponibilidade do medicamento, demonstrou que “a dose de aflibercept 8mg permaneceu acima do limiar mínimo de concentração de supressão do VEGF por 89 dias, 18 dias mais do que o tempo de supressão do VEGF conseguido com Aflibercept 2 mg”. O palestrante concluiu que este desenvolvimento pode significar uma considerável proporção de doentes a serem tratados e mantidos por mais tempo com injeções administradas com intervalos de 12 ou mais semanas. 

Por fim, mencionou a colaboração com o Joint Wilmer Eye Institute no desenvolvimento de várias novas terapêuticas, uma das quais inibia a resposta inflamatória em doenças degenerativas crónicas como a DMI seca mas que acabou por não ter os resultados esperados, e uma segunda a propósito da qual comentou “temos obtido resultados promissores com o ativador da sGC runcaciguat que temos usado para testar na retinopatia diabética”. Explicou sucintamente que “o ativador sGC atua no sentido de prevenir a isquemia ao ativar a enzima sGC, que melhora a perfusão do tecido, tendo estes efeitos já sido demonstrados em vários órgãos em condições de isquemia, como por exemplo o rim”.

Concluiu afirmando “Estamos neste momento com os primeiros estudos que irão transpor este modelo para humanos e esperamos trabalhar neste projeto para além destes primeiros resultados em 2022. É um medicamento oral com grande potencial para ajudar a tratar estes doentes (com retinopatia diabética não proliferativa)”. 

A palestra do Dr. Patrick Bussfeld foi seguida pela intervenção breve da Dra. Nathalie Cardinal Von Widdern, Diretora-Geral da Bayer Portugal, que introduziu a importância da visão da Bayer na Oftalmologia “Vision for all, Burden for none” onde sublinha “melhorar o tratamento significa que qualquer doente tenha acesso  ao mesmo, sendo para tal necessário envolver mais parceiros para além dos hospitais e clínicas, como por exemplo seguradoras, centros de investigação e associações de doentes, para que os custos associados ao tratamento sejam partilhados por várias partes e não só pelo doente”.  De seguida apresentou uma série de plataformas digitais desenvolvidas para melhorar o acesso e a efetividade do tratamento, como o OPTIMIZER, o PATIENT PATHWAY VIZUALIZER, e o THATFUGURES!, que podem ser disponibilizadas aos hospitais e clínicas portuguesas. Concluiu dizendo “Estamos a lançar estas iniciativas para que cada doente possa ter acesso a estes tratamentos”.  A terminar a sua palestra, a diretora-geral falou também do tratamento com aflibercept como um tratamento eficaz que está no centro destas iniciativas, recentemente atualizado com uma nova apresentação, uma seringa pré-cheia, para que o doente possa beneficiar ao máximo deste tratamento.

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Os palestrantes do simpósio contaram com a participação do diretor da Unidade de Oftalmologia da Bayer AG, Dr. Patrick Bussfeld, que apresentou estudos com melhorias evidentes sobre o aumento da dosagem de aflibercept de 2mg para 8mg e consequente redução de tempo de tratamento para os doentes com os respetivos benefícios inerentes, da Dr.ª Rita Flores, oftalmologista do Centro Hospitalar de Lisboa Central, que sucintamente descreveu a utilização da mais recentemente atualizada seringa pré-cheia com aflibercept, do Dr. Mário Ornelas, oftalmologista do Centro Hospitalar Lisboa Norte,  que discutiu os benefícios do fluido sub-retiniano em retinopatias e, por fim, da Dr.ª Bernardete Pessoa, do Centro Hospitalar e Universitário do Porto,   que realçou a importância do tratamento precoce com aflibercept.

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