A Dr.ª Bernardete Pessoa começou por descrever a evidência da eficácia do tratamento precoce e intensivo com aflibercept proveniente dos estudos VIVID e VISTA, com tratamento comparativo de aflibercept e laser, que mostraram que logo a seguir à dose de carga inicial de 5 injeções com aflibercept se conseguiu um ganho superior a nove letras que se manteve por um ano de follow up. O mesmo se verificou em relação ao Protocolo T, onde na população com piores AV iniciais os doentes ganharam em média > 16 letras (aproximadamente três linhas de visão) após a dose de carga inicial de 6 injeções com aflibercept. Ao fim do 1.º ano, os ganhos de visão mantiveram-se acima das três linhas de visão com a terapêutica com aflibercept em relação a ranibizumab 0.3 mg e bevacizumab 1.25 mg.

De seguida a palestrante realçou a importância do tratamento intensivo no primeiro ano através dos resultados do estudo VESTRUM, uma análise retrospetiva de vida real que demonstrou uma correlação linear entre ganhos de visão e intensidade de tratamento no primeiro ano numa análise de mais de 28.000 olhos com EMD, em que 50% dos doentes receberam 6 ou menos injeções durante o ano 1. Concluiu dizendo “vemos que para ter um aumento significativo de visão temos de andar próximo das oito injeções no primeiro ano de tratamento”.

Em relação aos estudos com anti-VEGF aos três anos, a oftalmologista disse “o estudo VIVID e VISTA mostraram ganhos iniciais de visão mantidos a três anos com um regime proativo. Nestes estudos, os braços 2q4 e 2q8 obtiveram resultados funcionais e anatómicos semelhantes, em comparação com o grupo de laser onde não houve nenhuma melhoria da AV ao longo do follow up”.

Voltando aos estudos VIVID e VISTA realçou que “olhando para os doentes do grupo de laser que fizeram resgate com aflibercept a partir dos seis meses, estes doentes conseguem ganhar visão, mas não na mesma proporção dos grupos com aflibercept 2q4 e 2q8, em que esta terapêutica é administrada desde o princípio. Só mostra como o tratamento precoce é fundamental”.

Neste ponto, a Dr.ª Bernardete Pessoa apelou à atenção para a fase em que estamos frisando “numa altura de pandemia, quando se equaciona que os doentes com EMD não são prioritários porque podem tolerar algum edema e que isso não condiciona a visão, este facto não é verdade sendo estes resultados a prova da importância do tratamento precoce. Estes doentes têm uma neurodegeneração muito própria da doença, e que é independente de terem ou não edema, que se pode verificar não a curto, mas a médio e longo prazo”.

Olhou depois para um estudo de vida real, o estudo de Moorfields, com resultados de visão a cinco anos em linha com os ensaios controlados e aleatorizados (RCTs). Os doentes ao fim de um ano tinham ganhos de 17 letras com um número médio de 7,1 injeções, resultados que se mantiveram ao fim de três anos com um decréscimo significativo na carga de injeções. Dos doentes deste estudo, 89% fizeram a dose de carga de cinco injeções mensais iniciais.

De seguida, a palestrante apresentou o que aconteceu aos doentes dos ensaios VIVID e VISTA no estudo ENDURANCE, que mostrou que o seguimento regular obrigatório permitiu manter os ganhos visuais com aflibercept destes doentes a cinco anos. Descreveu os resultados como “ao final de três anos mantiveram o seguimento em tratamento regime PRN (esquema reativo pro re nata). Os doentes eram observados a intervalos de quatro, oito ou 12 semanas, dependendo da estabilidade da doença. É importante dizer que houve manutenção do ganho visual e funcional obtido até ao ano cinco com este tipo de regime, em particular durantes os dois últimos anos, 25% dos doentes não precisaram de retratamento e 48% receberam 5 ou menos injeções”.

Em linha com estes resultados, introduziu os resultados do Protocolo I a cinco anos como “os ganhos iniciais de AV foram mantidos a cinco anos com seguimento e tratamento continuados: as visitas de seguimento ocorriam a cada 4-16 semanas até ao ano cinco, dependendo de critérios visuais e anatómicos”.

Em relação ao Protocolo T disse que “foi uma desilusão porque houve perda de visão após o ano dois, que pode ser explicada pela diminuição do seguimento e tratamento adequado destes doentes: os doentes tiveram em média 12 visitas e quatro injeções ao longo dos 3 anos. Este estudo leva-nos a perceber que se injetarmos fora do momento certo doentes com edema isso vai condicionar os seus resultados visuais. Adiamentos de doentes que estão estáveis em tempo de pandemia leva a perder o ganho que conseguimos, tendo depois de aumentar a carga de tratamento para recuperar os ganhos visuais”.

A palestrante em seguida referiu os doentes da vida real que são os doentes com piores AV. Neste contexto, apresentou a sub-análise do estudo Moorfields, onde a eficácia em termos de ganho funcionais é maior para esta população de doentes, e está em linha com o que se verifica nos RCTs em doentes com AV inferiores a 69 letras. Incluiu também os resultados do estudo APOLLON dizendo que “foi um estudo prospetivo, com 73% dos doentes com AV iniciais abaixo de 70 letras e ganhos de AV muito sobreponíveis ao que temos nos ensaios clínicos”. Com base nesta evidência, reforçou, o aflibercept está recomendado para doentes com piores acuidades visuais iniciais em diversas Guidelines, como as do EURETINA.

Finalmente disse “em relação à oclusão venosa retiniana (OVR), o estudo LEAVO revelou o papel de aflibercept em doentes com OVCR, em que os ganhos visuais obtidos com este fármaco foram superiores vs. ranibizumab ou bevacizumab. Neste estudo, os doentes receberam significativamente menos injeções com aflibercept do que com ranibizumab e bevacizumab em todos os momentos.  A diferença no número médio de injeções com aflibercept foi estatisticamente significativa na semana 24, 52, e 100. O estudo LEAVO demonstrou então que o aflibercept consegue atingir ganhos superiores de AV com significativamente menos injeções vs. ranibizumab e bevacizumab a dois anos em doentes com OVCR.

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O programa clínico levado a cabo em colaboração com a Regeneron testa a viabilidade de injeções com aflibercept 8mg em comparação com aflibercept 2 mg com o objetivo de reduzir o intervalo de tratamento em doentes com DMIn e EMD, e o palestrante disse “sabemos que esta dose é tão efetiva quanto a dose de 2 mg, mas o seu efeito é mais duradouro o que permite a redução da frequência do tratamento, reduzindo o peso deste para os doentes, para os cuidadores, para os médicos e para o sistema de saúde”. Concluiu afirmando que este estudo continua a avaliar o tratamento de aflibercept 8mg em regimes Q12 ou superiores e que os resultados têm sido promissores.

O Dr. Patrick Bussfeld teve oportunidade de mostrar os resultados de um estudo pré-clínico que valida a extensão do tratamento com aflibercept 8mg. Neste ensaio, a eficácia de aflibercept 8mg em relação ao mesmo fármaco com 2mg foi testada num modelo animal de coelhos DL-a-aminoadipic acid (DL-AAA) com exsudação vascular crónica na retina. Em relação aos resultados, o palestrante comentou entusiasticamente “verificou-se que após o tratamento, a dose de aflibercept 8 mg aumentou a proporção de olhos de coelhos em que o edema macular (provocado pelo excesso de VEGF) foi inibido ao longo do tempo, em comparação com a dose de 2mg, o que sustenta a hipótese de que a duração do efeito do tratamento é maior com o aflibercept 8mg”. A modelação da concentração de VEGF no vítreo em relação ao tempo de supressão do VEGF aquoso por um modelo farmacodinâmico (PK/PD), que se refere à biodisponibilidade do medicamento, demonstrou que “a dose de aflibercept 8mg permaneceu acima do limiar mínimo de concentração de supressão do VEGF por 89 dias, 18 dias mais do que o tempo de supressão do VEGF conseguido com Aflibercept 2 mg”. O palestrante concluiu que este desenvolvimento pode significar uma considerável proporção de doentes a serem tratados e mantidos por mais tempo com injeções administradas com intervalos de 12 ou mais semanas. 

Por fim, mencionou a colaboração com o Joint Wilmer Eye Institute no desenvolvimento de várias novas terapêuticas, uma das quais inibia a resposta inflamatória em doenças degenerativas crónicas como a DMI seca mas que acabou por não ter os resultados esperados, e uma segunda a propósito da qual comentou “temos obtido resultados promissores com o ativador da sGC runcaciguat que temos usado para testar na retinopatia diabética”. Explicou sucintamente que “o ativador sGC atua no sentido de prevenir a isquemia ao ativar a enzima sGC, que melhora a perfusão do tecido, tendo estes efeitos já sido demonstrados em vários órgãos em condições de isquemia, como por exemplo o rim”.

Concluiu afirmando “Estamos neste momento com os primeiros estudos que irão transpor este modelo para humanos e esperamos trabalhar neste projeto para além destes primeiros resultados em 2022. É um medicamento oral com grande potencial para ajudar a tratar estes doentes (com retinopatia diabética não proliferativa)”. 

A palestra do Dr. Patrick Bussfeld foi seguida pela intervenção breve da Dra. Nathalie Cardinal Von Widdern, Diretora-Geral da Bayer Portugal, que introduziu a importância da visão da Bayer na Oftalmologia “Vision for all, Burden for none” onde sublinha “melhorar o tratamento significa que qualquer doente tenha acesso  ao mesmo, sendo para tal necessário envolver mais parceiros para além dos hospitais e clínicas, como por exemplo seguradoras, centros de investigação e associações de doentes, para que os custos associados ao tratamento sejam partilhados por várias partes e não só pelo doente”.  De seguida apresentou uma série de plataformas digitais desenvolvidas para melhorar o acesso e a efetividade do tratamento, como o OPTIMIZER, o PATIENT PATHWAY VIZUALIZER, e o THATFUGURES!, que podem ser disponibilizadas aos hospitais e clínicas portuguesas. Concluiu dizendo “Estamos a lançar estas iniciativas para que cada doente possa ter acesso a estes tratamentos”.  A terminar a sua palestra, a diretora-geral falou também do tratamento com aflibercept como um tratamento eficaz que está no centro destas iniciativas, recentemente atualizado com uma nova apresentação, uma seringa pré-cheia, para que o doente possa beneficiar ao máximo deste tratamento.

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Os palestrantes do simpósio contaram com a participação do diretor da Unidade de Oftalmologia da Bayer AG, Dr. Patrick Bussfeld, que apresentou estudos com melhorias evidentes sobre o aumento da dosagem de aflibercept de 2mg para 8mg e consequente redução de tempo de tratamento para os doentes com os respetivos benefícios inerentes, da Dr.ª Rita Flores, oftalmologista do Centro Hospitalar de Lisboa Central, que sucintamente descreveu a utilização da mais recentemente atualizada seringa pré-cheia com aflibercept, do Dr. Mário Ornelas, oftalmologista do Centro Hospitalar Lisboa Norte,  que discutiu os benefícios do fluido sub-retiniano em retinopatias e, por fim, da Dr.ª Bernardete Pessoa, do Centro Hospitalar e Universitário do Porto,   que realçou a importância do tratamento precoce com aflibercept.

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No início do debate, o Prof. Doutor Paolo Lanzetta, especialista da Universidade Udine, em Itália, abordou o perfil de segurança e tolerabilidade de aflibercept afirmando que este fármaco “tem um perfil de segurança ocular e sistémico favorável e bem estabelecido através de ensaios clínicos e de monitorização de farmacovigilância de vida real”. Com mais de 5,2 milhões de doentes expostos ao aflibercept anualmente, “a taxa de efeitos adversos é extremamente rara”, apontando os registos de farmacovigilância para uma “incidência muito baixa de inflamação intraocular (0,012%), endoftalmite não-infeciosa (0,007%) e vasculite ocular (0,00003%)”.

“Aflibercept apresenta um perfil de segurança e tolerabilidade muito favoráveis”

Tomando a palavra, o Dr. Michael Stewart refletiu sobre a atual perspetiva no que respeita à segurança dos agentes anti-VEGF intravítreos à luz das mais recentes evidências disponíveis. “Os estudos realizados ao longo dos últimos 15 anos demonstraram que os agentes anti-VEGF disponíveis possuem um perfil de segurança equivalente”, no qual se observam “poucas diferenças em termos de eventos adversos oculares e de segurança sistémica”, esclareceu o oftalmologista da Mayo Clinic, USA.

Porém, importa salientar que recentemente “foi reportado um aumento da incidência de vasculites retinianas, oclusões retinianas e vasculites oclusivas associadas à utilização de brolucizumab, na ordem de 1%”. Apesar de serem ainda desconhecidas as bases subjacentes a esta elevada incidência, “podem estar envolvidos processos de desenvolvimento de anticorpos anti-fármaco, que em alguns casos são observados em 34% dos doentes após 2 injeções”. O Dr. Michael Stewart advertiu que “com as novas tecnologias começamos a analisar as complicações que não tínhamos previsto inicialmente, e isso é uma preocupação que os clínicos têm de avaliar cautelosamente e discutir em detalhe com os doentes antes de utilizar estes fármacos”.

“Este é o momento de ter uma perspetiva mais sofisticada da gestão do fluido”

Focando de seguida o papel do fluido retiniano na gestão de doentes com DMIn, o Prof. Doutor Paolo Lanzetta afirmou que “estamos a modificar a forma como consideramos a importância de fluido residual no algoritmo de decisão terapêutica”, e interrogou a Dr.ª Nancy Holekamp sobre a possibilidade de tolerar fluido subrretiniano (SRF) na prática clínica diária.

A especialista do Pepose Vision Institute, USA, afirmou que “sim, é possível”. Como explicou, “os estudos apontam na mesma direção e demonstram que tolerar SRF não causa danos na visão e, para surpresa de todos, algumas análises de subgrupo revelam que os olhos que mantêm SRF têm melhor visão do que aqueles que tiveram completa resolução de fluido”. Para a Dr.ª Nancy Holekamp este é o momento de “ter uma perspetiva mais sofisticada da gestão do fluido”.

Na sua perspetiva, “o fluido intrarretiniano (IRF) é destrutivo para os fotorecetores, conseguimos ver fluido a causar espaços císticos e separando as estruturas da retina”, enquanto no SRF “os fotorrecetores permanecem intactos e alinhados, existindo uma pequena área entre os fotorrecetores e o RPE. Vemos isto como algo parecido com o descolamento macular e esses olhos podem ter uma boa recuperação visual uma vez que a retina seja recolocada”, acrescentou. Para a especialista “é claro que temos de tratar o IRF de forma agressiva para o eliminar, mas na minha prática clínica tolero o SRF, mantendo flutuações do fluido < 50m como preconizado no protocolo do estudo ARIES”, considerando a especialista que esta flutuação “é tolerável e compatível com uma boa visão”.

“Ao estender o intervalo de tratamento até 16 semanas reduz a carga de tratamento e aumenta a adesão do doente, e isto é outro benefício importante”

Dirigindo a palavra à Prof.ª Doutora Nicole Eter, oftalmologista do University Hospital Munster, na Alemanha, o Prof. Doutor Paolo Lanzetta referiu que “existe muita evidência de que podemos aplicar um regime T&E com aflibercept com maior intervalo de tratamento, diminuindo assim frequência de tratamento dos nossos doentes”. Contudo, no que diz respeito à experiência da prática clínica, “com que frequência estende o intervalo até 16 semanas e em que condições clínicas?”, questionou.

“Na minha rotina tenho muitos doentes com 12 semanas de intervalo e tenho alguns doentes com 16 semanas de intervalo”, respondeu a especialista argumentando que “isso é possível de acordo com a atividade da DMIn, em que todos os doentes têm de ser vistos como um caso individual”. Mais ainda, a Prof.ª Doutora Nicole Eter mencionou que “ao estender o intervalo estamos também a reduzir a carga de tratamento e, com o facto de termos apenas uma visita a cada 16 semanas, a adesão do doente habitualmente aumenta”, sublinhou a especialista acrescentando que “este é outro benefício importante”, terminou.

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“Aflibercept é a única terapêutica anti-VEGF aprovada que permite estender o intervalo entre injeções até quatro meses (16 semanas) em ensaios clínicos e oferece sistematicamente excelentes resultados para reduzir a perda de visão evitável”, refere o Dr. Michael Devoy, chefe de assuntos médicos e farmacovigilância da Divisão Farmacêutica da Bayer AG e diretor médico da Bayer.

A Bayer publicou recentemente os resultados do estudo de fase IV ALTAIR, que confirmou a eficácia da substância com os regimes posológicos de tratar e estender (T&E) na degenerescência macular relacionada com a idade húmida (DMI húmida). Os resultados promissores demonstraram uma redução considerável da carga de injeções, uma vez que até 60% dos doentes foi capaz de alcançar intervalos entre injeções de três meses (intervalo de 12 semanas) ou mais, enquanto mais de 40% alcançou intervalos entre injeções de quatro meses (intervalo de 16 semanas). Aflibercept é o único anti-VEGF aprovado que permite estender com sucesso o intervalo de tratamento até 16 semanas em ensaios clínicos.

“Estes resultados ajudam a preencher lacunas na evidência clínica sobre o ganho e manutenção dos resultados visuais e a carga de tratamento associada às terapêuticas anti-VEGF”, afirmou o Dr. Patrick Bussfeld, vice-presidente e chefe de assuntos médicos de Oftalmologia da Bayer.

“Embora a análise constatasse que os ganhos de visão fossem comparáveis entre os regimes T&E de aflibercept e ranibizumab durante o período de dois anos, os doentes puderam alcançar esses resultados com menos seis injeções de aflibercept”, acrescentou o responsável.

A comparação indireta demonstrou que, após 24 meses de tratamento, as intervenções tiveram eficácia comparável em relação ao número de letras ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) obtidas (M1: −2,29 [−8,10, 3,58]; M2: −0,55 [−6,34, 5,29]). O aflibercept foi associado a menos seis injeções desde a avaliação inicial até aos 24 meses vs um regime T&E com ranibizumab (M1: −6,12 [−7,60, −4,65]; M2: −5,93 [−7,42, −4,45]).

Além disso, o projeto incluiu dados de seis estudos clínicos aleatorizados separados, identificados por meio de uma revisão sistemática da literatura (ALTAIR, VIEW 1 e 2, CATT, CANTREAT e TREX-AMD), em outubro de 2018. A análise utiliza dados individuais de doentes para definir uma ligação entre o ALTAIR, que avaliou o regime T&E de aflibercept intravítreo, e os outros estudos, ajustando as diferenças entre os mesmos.

A Bayer e a Regeneron Pharmaceuticals estão a colaborar no desenvolvimento global do aflibercept. A Regeneron mantém direitos exclusivos do produto nos Estados Unidos da América (EUA). Por sua vez, a Bayer licenciou os direitos de comercialização exclusivos fora dos EUA, onde as empresas partilham equitativamente os lucros das vendas de aflibercept, exceto no Japão, onde a Regeneron recebe uma percentagem das vendas líquidas.

Em agosto de 2019, a Regeneron recebeu a aprovação da Food & Drug Administration (FDA) dos EUA para a seringa pré-cheia de aflibercept.

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